特應(yīng)性皮炎（AD，也稱為濕疹）是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病。由于患者往往合并其他特異性疾病，比如過(guò)敏性鼻炎和哮喘，故被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性疾病。在發(fā)達(dá)國(guó)家，大約10-20%的兒童患有特應(yīng)性皮炎，我國(guó)的AD患病率低于發(fā)達(dá)國(guó)家，不過(guò)近十年來(lái)增長(zhǎng)迅速。

    近期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，KIF3A基因中的兩個(gè)常見(jiàn)變異增加了年幼兒童患特異性皮炎的風(fēng)險(xiǎn)。反過(guò)來(lái)，這可能使環(huán)境因素更容易穿過(guò)皮膚屏障，隨著兒童長(zhǎng)大而發(fā)展成食物過(guò)敏和哮喘。

    這項(xiàng)研究由美國(guó)辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)，于8月14日發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。它為特應(yīng)性皮炎的分子機(jī)制研究帶來(lái)了新的思路，有望確定哪些濕疹兒童更容易發(fā)展成其他過(guò)敏性疾病。

    之前的研究表明，纖毛結(jié)構(gòu)基因 – 驅(qū)動(dòng)蛋白家族3A（KIF3A）中的遺傳變異與特異性皮炎、哮喘等疾病相關(guān)。KIF3A編碼纖毛組分kinesin-2的一個(gè)亞基，是形成初級(jí)纖毛所必需的。盡管人們已經(jīng)重復(fù)了這種遺傳關(guān)聯(lián)，但對(duì)其中的潛在機(jī)制還不了解。

    疾病相關(guān)的KIF3A SNP

    研究人員發(fā)現(xiàn)，在與特異性皮炎相關(guān)的KIF3A SNP中，大約三分之一產(chǎn)生了新的CpG位點(diǎn)。因此，遺傳變異與DNA甲基化和CpG位點(diǎn)高度相關(guān)。他們將單核苷酸多態(tài)性與表觀遺傳學(xué)和基因調(diào)控聯(lián)-系起來(lái)。

    在這項(xiàng)研究中，研究人員整合了人類和小鼠研究，以解析KIF3A中兩種常見(jiàn)的SNP（rs11740584和rs2299007）增加特異性皮炎風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，rs11740584和rs2299007風(fēng)險(xiǎn)等位基因會(huì)創(chuàng)建新的CpG位點(diǎn)，推測(cè)它們可能通過(guò)改變甲基化水平來(lái)調(diào)節(jié)KIF3A的表達(dá)。

    之后，他們招募了攜帶1個(gè)或2個(gè)替代等位基因的個(gè)體，以及年齡和性別匹配的對(duì)照。他們測(cè)定了皮膚和鼻粘膜上皮細(xì)胞的甲基化水平，發(fā)現(xiàn)對(duì)照個(gè)體的甲基化水平非常低，但攜帶1個(gè)或2個(gè)替代等位基因的個(gè)體存在不同程度的甲基化。同時(shí)，利用等位基因特異性qPCR，他們發(fā)現(xiàn)替代等位基因?qū)е翶IF3A的表達(dá)下調(diào)17-19%。

    皮膚屏障功能受到破壞

    研究人員假設(shè)，KIF3A的表觀遺傳學(xué)變化可能與個(gè)體的皮膚屏障功能破壞有關(guān)。為了解決這個(gè)問(wèn)題，他們?cè)u(píng)估了反映皮膚屏障功能的經(jīng)皮水分流失（TEWL）。他們發(fā)現(xiàn)，rs11740584和rs2299007位點(diǎn)的甲基化水平與皮膚屏障功能異常有著密切的關(guān)聯(lián)。

    為了直接證明Kif3a表達(dá)下降導(dǎo)致皮膚屏障功能異常，他們生成了Kif3aK14?/?小鼠，其表皮缺乏Kif3a的表達(dá)。與Kif3a+/+對(duì)照小鼠相比，Kif3aK14?/?小鼠有著更高的經(jīng)皮水分流失，表明皮膚屏障受到破壞。同時(shí)，他們還觀察到Kif3aK14?/?小鼠皮膚厚度增加，這可能是早期細(xì)胞增殖的結(jié)果。

    研究人員接下來(lái)對(duì)表皮進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析，以便深入了解小鼠中觀察到的表型。他們對(duì)8周大的Kif3a+/+和Kif3aK14?/?小鼠表皮進(jìn)行RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)基底細(xì)胞標(biāo)志物角蛋白5（keratin 5）上調(diào)，而粘附連接和緊密連接標(biāo)志物E-cadherin和claudin-1失調(diào)。這些數(shù)據(jù)支持了Kif3a在皮膚穩(wěn)態(tài)中的作用，Kif3a的缺失導(dǎo)致基底細(xì)胞層過(guò)度增殖，以及粘附和緊密連接蛋白的定位發(fā)生改變，這也許導(dǎo)致經(jīng)皮水分流失增加。

    后，研究人員利用煙曲霉菌（Aspergillus fumigatus）的皮膚暴露來(lái)模擬特應(yīng)性皮炎。與Kif3a+/+對(duì)照小鼠相比，Kif3aK14?/?小鼠在暴露于煙曲霉過(guò)敏原后經(jīng)皮水分流失增加，表皮厚度也明顯增加。因此，Kif3aK14?/?小鼠的皮膚屏障受到破壞，在暴露于過(guò)敏原后更容易發(fā)展成特應(yīng)性皮炎的特征。

    研究人員之前就發(fā)現(xiàn)，肺部組織中的KIF3A功能異常會(huì)導(dǎo)致哮喘。同樣，腸道組織中KIF3A功能異常會(huì)增加食物過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)。如今，這項(xiàng)研究將這兩種過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)與受損的皮膚屏障相關(guān)聯(lián)，有助于人們更好地了解皮膚、腸道和肺部健康之間的關(guān)系。